Síntesis, estructura y aplicaciones de poliésteres secuenciales derivados de ácido glicólico y w-hidroxiácidos

Abstract

La creciente demanda de materiales biodegradables para su utilización en el campo de la biomedicina ha incrementado el interés en la síntesis de nuevos polímeros. Los poliésteres alifáticos constituyen el grupo de polímeros más extensamente estudiado ya que la presencia de grupos éster les confiere una gran susceptibilidad a la degradación. En concreto, los poliésteres derivados de glicolida constituyen el grupo de materiales actualmente más empleados. Estos polímeros se preparan mediante polimerización por apertura de anillo de la correspondiente mezcla de lactonas y, en consecuencia, presentan una distribución estadística de sus unidades. Sin embargo, la obtención de polímeros con una disposición alternante también resulta interesante puesto que se espera un incremento considerable en la cristalinidad y un cambio notable en las propiedades físicas.<br/>La finalidad de este trabajo es la síntesis de poliésteres de secuencia regular y constituidos por ácido glicólico y w-hidroxiácidos. En concreto, se estudiarán dos poliésteres, el poli[(ácido glicólico)-alt-(ácido 6-hidroxihexanoico)] y el poli[(ácido 4-hidroxibutírico)-alt-(ácido glicólico)]. Los polímeros se han obtenido adaptando una ruta sintética que se ha revelado efectiva en la obtención de distintas poliesteramidas derivadas del ácido glicólico. Ésta se caracteriza por una etapa final donde se efectúa una polimerización térmica que tiene como fuerza impulsora la formación de un cloruro metálico.<br/>Además de la síntesis, el trabajo comprende la caracterización fisicoquímica y estructural de todos los compuestos sintetizados así como el estudio de las propiedades térmicas de los polímeros obtenidos. Se ha realizado un estudio cinético de polimerización de los monómeros y de cristalización de los poliésteres sintetizados mediante calorimetría diferencial de barrido.<br/>Dada la importancia de la morfología y estructura del polímero en las propiedades físicas y en sus aplicaciones, se han realizado estudios sobre la estructura de los poliésteres con rayos X y microscopia electrónica. Además, se han realizado experimentos en resolución temporal de dispersión de rayos X a bajo ángulo (SAXS) y de difracción (WAXD) de radiación sincrotrón.<br/>Independientemente de la destinación o uso específico de los biomateriales, es necesario estudiar la biocompatibilidad de los polímeros con posibles aplicaciones en el campo de la biomedicina. Por esta razón, se ha evaluado la degradabilidad y la citotoxicidad de los dos polímeros. Se ha estudiado la degradación hidrolítica de ambos poliésteres en tampón fosfato (pH 7.4) a diferentes temperaturas así como la degradación enzimática utilizando enzimas con actividad proteolítica (proteinasa K) y estearasa (lipasa de Pseudomonas cepacia).<br/>Finalmente se ha evaluado el potencial de los poliésteres obtenidos como matriz de un sistema de liberación de fármacos. De esta forma se han preparado microesferas de los dos polímeros mediante la técnica de emulsión-extracción/evaporación del solvente y se han cargado con un fármaco de naturaleza hidrofóbica como el triclosán.<br/>El conocimiento de la conformación molecular y las preferencias en el empaquetamiento cristalino de compuestos modelo es una herramienta útil para la determinación de la estructura de polímeros ya que los mismos pueden ser fragmentos representativos de la cadena polimérica. Por ello, se ha resuelto la estructura de cuatro compuestos modelo: biscloroacetil- 1,4-butanodiol, bisbromoacetil-<br/>1,4-butanodiol, N,N'-bisbromoacetil-1,4-butanodiol y morfolino-2,5-diona.

The development of new biodegradable polymers is a subject of great interest due to their potential applications as both commodity and speciality materials. Most of the commercially available biodegradable polymer devices are polyesters due to their labile ester groups. For example, it should be pointed out the homopolymer and copolymers of glycolide which are mainly used in the biomedical field since their degradation products can be metabolizable by the human organism. The indicated copolymers are usually prepared by ring opening polymerization of glycolide and appropriate cyclic copolymers, and consequently have a random microstructure that hinders their crystallization.<br/>The synthesis and characterization of two alternating copolymers of glycolic acid and w-hydroxy acids, named poly[4-hydroxybutyric acid-alt-glycolic acid] and poly[glycolic acid-alt-6 hydroxyhexanoic acid], were studied in this Thesis. A new synthetic method based on a thermal polycondensation with formation of a metal salt as a driving force has been developed. The new procedure and allows to obtain a highly porous material once the salt has been removed by washing with polar solvents.<br/>All the products obtained have been identified by means of nuclear magnetic resonance and infrared spectroscopy. Furthermore, the kinetics of the thermal polycondensation reaction and the thermal properties of the final products have been studied employing differential scanning calorimetry and thermogravimetric analysis.<br/>It is generally accepted that the macroscopic properties of polymers are governed by their microscopic morphology. For this reason, crystallization has been studied by using different techniques such as differential scanning calorimetry, optical microscopy and simultaneous time-resolved small angle Xray scattering (SAXS) and wide angle X-ray diffraction (WAXD). The structure of the new synthesized polymers has also been studied by means of X-ray diffraction and electronic microscopy.<br/>Biocompatibility of materials to be used in biomedical applications must be tested, independently of their use or destination. Degradability and cytotoxicity of the two studied polyesters have been assayed. Hydrolytic degradation studies have been performed in buffered solution (pH 7.4) at 37 ºC and also at higher temperature. Enzymatic degradation has also been evaluated by using different kinds of enzymes with a proteolytic (proteinase K) and a estearase (lipase from Pseudomonas cepacia) activity.<br/>The applicability as a drug delivery system has been evaluated for both polymers. Microspheres have been successfully prepared by the emulsion-evaporation solvent method. Encapsulation and release of triclosan in a cellular medium and in Sörensen solution were studied.<br/>Finally, the structure of several related model compounds was investigated in order to obtain crystallographyc parameters and main packing features. The studied compounds were: butane-1,4-<br/>diyl bis(chloroacetate), butane-1,4-diyl bis(bromoacetate), N,N'-butane-1,4-diylbis(bromoacetamide)and morpholine-2,5-dione.