Modelling and simulation of tuberculosis lesions dynamics in a minipig bronchial tree

Abstract

Tuberculosis is a contagious disease that on 2013 killed nearly 1.5 million people. According to the Dynamic Hypothesis, once the initial lesion has been formed bronchial dissemination generates new secondary granulomas. The subsequent dynamics of growth and proliferation of lesions may lead to an active disease or remain controlled as a latent infection. The purpose of this research is to progress in the understanding of the latent tuberculosis infection in an animal model by means of analysing experimental data from infected minipigs and simulating the corresponding dynamics of lesions in a computational bronchial tree. 24 minipigs were infected with Mycobacterium tuberculosis, and after 12 weeks they were euthanized. Some of them received anti-TB vaccine candidates. After the euthanasia their lungs were analysed with X-ray computed tomography scanner (CTScanner) in order to determine size, position and density of tuberculosis lesions. All the obtained data were analysed in order to calibrate and test the computational model. The proposed computational model consisted of a 3D model of the minipig's bronchial tree where an Agent-based Model of the lesions' dynamics was implemented. The former was built by adapting a previous model of human's bronchial tree, taking into account experimental measurements for determining the surface and size of minipigs' lungs. The bronchial tree starts from trachea and non terminal branches split in a dichotome way following a set of rules. The later was built by adapting and improving the Bubble model, which had been designed for describing lesions' dynamics in infected mice, taking into account the minipig's bronchial tree for the spreading of lesions and using the data obtained from experiments to calibrate it. The obtained simulations results fitted the experimental measurements. Therefore, we concluded that minipigs latent infection was properly modelled and understood. In fact, simulations showed that: (i) bronchial tree structure is crucial to understand endogenous reinfection process and thus maintain latent infection; (ii) unlike mice, coalescence of lesions is not relevant; and (iii) lesions growth is mainly caused by local inflammatory and immune responses.

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa que en 2013 mató casi 1.5 millones de personas. Según la Hipótesis Dinámica, cuando la lesión inicial se ha formado se generan nuevas lesiones a través del árbol bronquial. Si este proceso no es detenido por el sistema inmunitario, el crecimiento y proliferación de las lesiones puede derivar hacia una enfermedad activa. Cuando el proceso ha sido controlado decimos pues que la infección está latente. El propósito de esta investigación es entender la infección tuberculosa latente en un modelo animal, analizando datos experimentales de cerdos enanos infectados y simulando la dinámica de las lesiones en un árbol bronquial computacional. 24 cerdos enanos fueron infectados con una cepa de Mycobacterium tuberculosis, 12 semanas después los cerdos fueron sacrificados. Algunos cerdos enanos recibieron tratamiento de candidatos a vacuna antituberculosa. Los pulmones de los cerdos enanos sacrificados fueron analizados con tomografía de rayos X para poder determinar el tamaño, posición y densidad de las lesiones tuberculosas. Los datos analizados fueron posteriormente utilizados para calibrar el modelo computacional. El modelo computacional realizado consiste en un modelo 3D del árbol bronquial de los cerdos enanos donde fue implementado un modelo basado en agentes de la dinámica de las lesiones. El modelo 3D fue producto de la adaptación de un modelo existente sobre el árbol bronquial humano, adaptado a los pulmones de los cerdos enanos de acuerdo con los datos obtenidos experimentalmente y modelizando una superficie adecuada para cada uno de los pulmones de los cerdos enanos. El árbol bronquial empieza en la tráquea y se divide de forma dicotómica hasta las ramas terminales cumpliendo una serie de restricciones y normas. El segundo modelo fue fruto de la adaptación y mejora del Bubble model (modelo burbuja), inicialmente diseñado para describir la dinámica de una enfermedad activa en ratones, teniendo en cuenta el árbol bronquial para el aparición de nuevas lesiones y utilizando los datos experimentales para calibrarlo. Los resultados obtenidos a través de las simulaciones se ajustaron correctamente a las medidas experimentales. Es por eso que pudimos concluir que la infección latente en los cerdos enanos fue correctamente modelizada y comprendida. De acuerdo con las simulaciones pudimos concluir que: (i) el árbol bronquial es la estructura crucial para entender el proceso de reinfección endógena y la evolución de la infección latente; (ii) contrariamente a los ratones, la coalescencia de lesiones no es un proceso relevante en la infección latente en cerdos enanos; y (iii) el crecimiento de las lesiones es principalmente debido a las respuestas inflamatoria e inmunológica del huésped.

La tuberculosi és una malaltia infecciosa que el 2013 va matar gairebé 1.5 milions de persones. D'acord amb la Hipòtesi Dinàmica, després de la formació d’una lesió inicial es generen noves lesions a través de l'arbre bronquial. Si aquest procés no és aturat pel sistema immunitari, el creixement i proliferació de les lesions pot degenerar en una malaltia activa. Si el procés és controlat diem que la infecció està latent. El propòsit d'aquesta recerca és progressar en la comprensió de la infecció tuberculosa latent en un model animal, analitzant dades experimentals de porcs nans infectats i simulant la dinàmica de les lesions en un arbre bronquial computacional. Es van infectar 24 porcs nans amb una soca de Mycobacterium tuberculosis, 12 setmanes després els porcs van ser sacrificats. Alguns porcs nans van rebre tractament de candidats a vacuna antituberculosa. Els pulmons dels porcs nans sacrificats van ser analitzats amb tomografia de raigs X per a poder determinar la mida, posició i densitat de les lesions tuberculoses. Les dades analitzades van ser posteriorment usades per a provar i calibrar el model computacional. El model computacional consta d’un model 3D de l'arbre bronquial dels porcs nans on es va implementar un Agent-based Model (AbM) de la dinàmica de les lesions. El model 3D de l’arbre bronquial va ser producte de l'adaptació d'un model existent de l'arbre bronquial humà adaptat als pulmons dels porcs nans d'acord amb les dades obtingudes experimentalment i modelitzant una superfície adequada per a cada pulmó dels porcs nans. L'arbre bronquial comença des de la tràquea i es divideix de forma dicotòmica fins a les branques terminals seguint una sèrie de restriccions i normes. El model AbM va ser fruit de l'adaptació i millora del Bubble model (model bombolla), inicialment dissenyat per a descriure la dinàmica d'una malaltia activa en ratolins. Es va tenir en compte l’arbre bronquial per a modelitzar el procés de reinfecció endògena i va ser calibrat a partir de les dades experimentals obtingudes. Els resultats obtinguts mitjançant simulacions s'ajustaven correctament a les mesures experimentals. És per això que vam poder concloure que la infecció latent en els porcs nans va ser correctament modelitzada i compresa. D'acord amb les simulacions vam poder concloure que: (i) l'arbre bronquial és l'estructura crucial per a entendre el procés de reinfecció endògena i l'evolució de la infecció latent; (ii) contràriament als ratolins, la coalescència de lesions no és un procés rellevant en la infecció latent; i (iii) el creixement de les lesions és principalment degut a les respostes inflamatòria i immunològica de l'hoste.