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dc.contributorPérez González, Juan Jesús
dc.contributor.authorRasaeifar, Bahareh
dc.contributor.otherUniversitat Politècnica de Catalunya. Departament d'Enginyeria Agroalimentària i Biotecnologia
dc.date.accessioned2021-03-04T12:02:19Z
dc.date.available2021-03-04T12:02:19Z
dc.date.issued2020-12-10
dc.identifier.citationRasaeifar, B. Structure-function studies of bombesin and bradykinin receptors and their ligands for new therapeutic opportunities. Tesi doctoral, UPC, Departament d'Enginyeria Agroalimentària i Biotecnologia, 2020.
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2117/340969
dc.descriptionTesis amb fragment retallat per drets del'editor
dc.description.abstractG-protein coupled receptors represents the largest family of membrane protein in eukaryotes cells with more than 800 members. The reason of their importance lies in their function, being responsible for the primary mechanism of signal transduction from the extracellular side to the cytosol of cells as well as responsible for controlling vesicle transport, ion channel, and enzyme activity. Defect in the GPCRs signal transduction process cause disorder in body organs such as cancer, color blindness, obesity, pain, depression, hyperthyroid adenoma, diabetes, schizophrenia. Hence, due to the important role they play in the body, they are target for 30% of the drugs in the market. The development of novel drugs targeting GPCRs highly depends on a solid structure-function relationships knowledge. Despite the variety of the GPCRs encoded in the human genome, they exhibit the same architecture however they represent a large variation in the structure. Also, despite efforts carried out to determine the crystal structures of the G-PCRs, still, there are numerous challenges of for crystallization of them. Despite the publication of a number of crystallographic structures in the last years, there are many GPCrs which structure is not determined. Homology modeling is a method that can help to study both the structure and function of the GPCRs and it can provide more information when the process continues to the virtual screening. Homology modeling with the help of molecular dynamics simulation can discover the dynamic behavior of GPCRs by the means of discovering their conformational change. This method is an economic method for discovering novel drugs as well as explaining their structure-activity relationship and pharmacology in the step before experimental methods. In the present study, we constructed an 3Dstructure of six GPCRs, including M3 muscarinic receptor, bradykinin B1 receptor, Bradykinin B2 receptor, neuromedin receptor(BB1R), Gastrin-releasing peptide receptor (BB2R), and bombesin receptor subtype 3(BB3R). Models were constructed using the closest the closest structure available in the phylogenetic tree as template. In regard to M3 muscarinic, the aim of the study was the evaluation of structure refinement using molecular dynamics and the effect of the template selection, presence of a ligand in the refinement process on the accuracy of the models constructed. In regards to the bradykinin receptor, the models of bradykinin B1 receptor and bradykinin B2 receptors were constructed in a previous study of the group. Then, pharmacophore definition was done and subsequent virtual screening led to the discovery of some novel small molecules with antagonist activity. In the present study, the pharmacophore of the two receptors was compared to understand specific molecular features of the small molecules bradykinin ligands that make them selective for each one of these receptors. Finally, for discovering the novel chemical scaffolds for the three bombesin receptors the models of each subtype of the bombesin receptor were constructed from neurotensin receptor (NTS1), and the refinement of 500 ns was performed for each one of the models. The results of the present study show that in the refinement process, the closer the template is to the target receptor and the use of a ligand in the refinement process can lead to model accurate models. Also, the selectivity of the small molecules bradykinin receptors was identified properly by comparison of the pharmacophores of two receptors . Finally, the study of the features of bombesin receptors led to the discovery of novel small molecules with antagonist activity for BB1R and important residues of BB2R and BB3R for further mutagenesis study.
dc.description.abstractLos receptores acoplados a proteína G representan la familia más grande de proteínas de membrana en células eucariotas con más de 800 miembros. La razón de su importancia radica en su función, siendo responsable del mecanismo primario de transducción de señales desde el lado extracelular al citosol de las células. Además, son responsables de controlar el transporte de vesículas, el canal iónico y la actividad enzimática. Un defecto en el proceso de transducción de señales de los GPCR causa trastornos en los órganos del cuerpo como cáncer, daltonismo, obesidad, dolor, depresión, adenoma hipertiroideo, diabetes, esquizofrenia. De ahí que, debido al importante papel que desempeñan en el organismo, son el objetivo del 30% de los medicamentos del mercado. El desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a los GPCR depende en gran medida de un conocimiento sólido de las relaciones estructura-función. A pesar de la variedad de GPCR codificados en el genoma humano, exhiben la misma arquitectura, representan una gran variación en la estructura. Además, a pesar de los esfuerzos realizados para determinar las estructuras cristalinas de las G-PCR, aún existen numerosos desafíos para la cristalización de las mismas y tambien hay muchas GPC cuya estructura no está determinada. El modelado de homología es un método que puede ayudar a estudiar tanto la estructura como la función de los GPCR y puede proporcionar más información cuando el proceso continúa con el cribado virtual. El modelado de homología con la ayuda de la simulación de dinámica molecular puede descubrir el comportamiento dinámico de los GPCR mediante el descubrimiento de su cambio conformacional. Este método es un método económico para descubrir nuevos fármacos, así como para explicar su relación estructura-actividad y farmacología en el paso previo a los métodos experimentales. En el presente estudio, construimos una estructura en 3D de seis GPCR, incluido el receptor muscarínico M3, el receptor de bradicinina B1, el receptor de bradiquinina B2, el receptor de neuromedina (BB1R), el receptor de péptido liberador de gastrina (BB2R) y el receptor de bombesina subtipo 3 (BB3R). Los modelos se construyeron utilizando la estructura más cercana a la más cercana disponible en el árbol filogenético como plantilla.Con respecto al muscarínico M3, el objetivo del estudio fue la evaluación del refinamiento de la estructura mediante dinámica molecular y el efecto de la selección de la plantilla, la presencia de un ligando en el proceso de refinamiento sobre la precisión de los modelos construidos. En lo que respecta al receptor de bradicinina, los modelos de receptor de bradicinina B1 y receptores de bradicinina B2 se construyeron en un estudio previo del grupo. Luego, se realizó la definición del farmacóforo y el posterior cribado virtual condujo al descubrimiento de algunas moléculas pequeñas nuevas con actividad antagonista. En el presente estudio, se comparó el farmacóforo de los dos receptores para comprender las características moleculares específicas de los ligandos de bradicinina de moléculas pequeñas que los hacen selectivos para cada uno de estos receptores.para descubrir los nuevos andamios químicos para los tres receptores de bombesina se construyeron modelos de cada subtipo del receptor y se realizó el refinamiento para cada uno de los modelos. Los resultados del presente estudio muestran que en el proceso de refinamiento, cuanto más cerca está la plantilla del receptor objetivo y el uso de un ligando en el proceso de refinamiento puede conducir a modelos de modelos precisos. la selectividad de los receptores de bradiquinina de moléculas pequeñas se identificó adecuadamente mediante la comparación de los farmacóforos de dos receptores.el estudio de las características de los receptores de bomcondujo al descubrimiento de nuevas moléculas pequeñas con actividad antagonista para BB1R y residuos importantes de BB2R y BB3R para posteriores estudios
dc.format.extent210 p.
dc.language.isoeng
dc.publisherUniversitat Politècnica de Catalunya
dc.rightsADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.sourceTDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subjectÀrees temàtiques de la UPC::Enginyeria agroalimentària
dc.titleStructure-function studies of bombesin and bradykinin receptors and their ligands for new therapeutic opportunities
dc.typeDoctoral thesis
dc.rights.accessOpen Access
dc.description.versionPostprint (published version)
dc.identifier.tdxhttp://hdl.handle.net/10803/670811


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