Patient specific models of clotting

Abstract

There is an increasing impact of cardiovascular diseases on the population worldwide that have lead them to be the first cause of global mortality. Most of these cardiovascular diseases evolve to high fatality rates when undesired clots are generated. Blood clotting is a complex phenomenon influenced by many biophysical mechanisms and factors happening simultaneously. All these interconnected mechanisms produce a huge interpatient variability. However, patient treatments remain largely the same. This work is in the scope of coronary heart disease precision medicine and it consists on a study of differential clotting patterns observed in various patient specific coronary anatomies in order to identify distinct biophysical mechanisms driving these patterns. The overarching objective of the thesis is that if distinct clotting behaviors can be dissected and identified, treatments can be tailored and targeted with more specificity. In order to identify and validate clotting behaviors, a wide range of techniques were required including biological experimentation, benchtop model development and prototyping, computational fluid dynamic simulation as well as different machine learning techniques for cluster matching responses between computational and experimental models. With these tools, hypotheses previously developed from computational fluid dynamics simulations were probed through some ex-vivo experiments. From irregular blood vessel geometries, a map of the clotting space was developed, what lead to the visualization of several clusters with similar behaviors and critically, a novel cluster of atherosclerotic geometries that are particularly prone to severe clotting, yet which are not currently captured clinically. Moreover, the different clusters were predicted from clinical variables avoiding the expensive computations of the fluid dynamic simulations. This fact gave rise to the found that new clinical variables which provide valuable insights about blood flow need to be created and validated in order to achieve precise diagnoses considering hemodynamics.

Existe un crecimiento del impacto de las enfermedades cardiovasculares en la población mundial que las ha hecho ser la primera causa de mortalidad en el planeta. La mayoría de estas enfermedades acaban en fatalidad cuando coágulos no deseados se generan. La coagulación de la sangre es un fenómeno complejo donde intervienen diversos mecanismos y factores biofísicos de forma simultánea. Todos estos ingredientes intercomunicados producen una gran variabilidad entre pacientes. Aun así, los tratamientos acaban siendo los mismos. Este trabajo se encuentra en el ámbito de la medicina de precisión sobre enfermedades coronarias del corazón y consiste en un estudio de distintos patrones de coagulación observados en varias anatomías coronarias de pacientes por tal de identificar distintos mecanismos biofísicos que dirigen los patrones. El objetivo general de la tesis es que si distintos comportamientos se pueden diferenciar e identificar, los tratamientos se pueden adaptar i dirigirse más específicamente al paciente. Para identificar y validar los patrones de coagulación, se han utilizado una gran cantidad de técnicas incluyendo experimentación biológica, desarrollo y prototipaje de modelos, simulaciones computacionales de dinámica de fluidos y también distintas técnicas de machine learning. Con estas herramientas, unas hipótesis previamente desarrolladas con dinámica de fluidos computacional han sido sondeadas mediante unos experimentos ex vivo. También se ha desarrollado un mapa del espacio de coagulación de geometrías arteriales irregulares que han permitido la visualización de diversos grupos de comportamientos similares y, críticamente, un nuevo grupo de geometrías arterioscleróticas que tienen tendencia a generar coágulos muy severos y que aún no se han capturado clínicamente. Además, los distintos grupos de geometrías han sido predichos utilizando variables clínicas como predictores y, de esta forma ahorrar-se las caras simulaciones computacionales. Este hecho ha dado lugar a ver que nuevas variables clínicas que aporten más información sobre el flujo sanguíneo se han de crear y validar para conseguir diagnósticos precisos considerando la hemodinámica.

Existeix un creixement de l'impacte de les malalties cardiovasculars en la població mundial que les ha portat a ser la primera causa de mortalitat al planeta. La majoria d'aquestes malalties acaben en fatalitat quan coàguls no desitjats es formen. La coagulació de la sang és un fenomen complex on hi intervenen diversos mecanismes i factors biofísics simultàniament. Tots aquest ingredients intercomunicats produeixen una gran variabilitat entre pacients. Tot i així, els tractaments acaben sent els gairebé els mateixos. Aquest treball es troba en l?àmbit de la medicina de precisió sobre malalties coronàries del cor i consisteix en un estudi de diferents patrons de coagulació observats en varies anatomies coronàries de pacients per tal de identificar diferents mecanismes biofísics que dirigeixen els patrons. L'objectiu més general del treball és que si diferents comportaments es poden diferenciar i identificar, els tractaments es poden adaptar i dirigir-se més específicament al pacient. Per tal d'identificar i validar els comportaments de la coagulació, s'han utilitzat una gran quantitat de tècniques incloent experimentació biològica, desenvolupament i prototipar models, simulacions computacionals de dinàmica de fluids i també diverses tècniques de machine learning. Amb aquestes eines, unes hipòtesis prèviament desenvolupades amb dinàmica de fluids computacionals han estat sondejades mitjançant uns experiments ex-vivo. També s'ha desenvolupat un mapa de l'espai de trombòtic de geometries arterials irregulars que ha permès la visualització de diversos grups amb comportaments similars i, críticament, un grup nou de geometries arterioscleròtiques que tenen tendència a generar coàguls molt severs i que encara no s'han capturat clínicament. A més a més, els diferents grups de geometries van ser predits utilitzant variables clíniques com predictors i, d'aquesta manera estalviar-se les cares simulacions computacionals. Aquest fet va donar lloc a veure que noves variables clíniques que aportessin més informació sobre el flux sanguini s'havien de crear i validar per aconseguir diagnòstic precisos tenint en compte l'hemodinàmica.