Estudio estructural de la unión de ADN rico en adeninas y timinas con la proteína HMGA1a y con fármacos específicos de unión al surco estrecho del ADN

Abstract

Las actividades relacionadas con el ADN como la transcripción, replicación, recombinación y reparación implican cambios en la estructura del ADN y en la organización de la cromatina. Estos cambios estructurales dependen de su interacción con proteínas. Las proteínas HMGA1 (High Mobility Group A1) son miembros de una superfamilia de proteínas de baja masa molecular, se encuentran en el núcleo de las células y modifican la conformación espacial del ADN. Actúan como factores de transcripción arquitectónicos regulando la expresión de numerosos genes. De esta manera influyen en muchos procesos celulares como el crecimiento, el desarrollo embrionario, la diferenciación, la proliferación y la muerte celular. Por otro lado, este grupo de proteínas está relacionado con algunos procesos que afectan negativamente el desarrollo normal de la célula como la integración de los retrovirus en la cromatina, la inducción de la transformación neoplásica y la promoción de la metástasis, participando así en procesos celulares patológicos como la obesidad, la diabetes, la arteriosclerosis y el cáncer. Los genes de la proteína HMGA1a humana son altamente expresados durante la embriogénesis y prácticamente en todos los cánceres agresivos humanos. Las interacciones HMGA1a-ADN se dan a través de los motivos de unión al ADN denominados AT-hooks, los cuales se unen preferentemente a regiones ricas en AT (adeninas y timinas), en el surco estrecho del ADN. Las proteínas HMGA1a cuentan con tres motivos AT-hooks. Asimismo, se han encontrado una variedad de moléculas pequeñas, naturales o sintéticas, que interaccionan con secuencias de ADN en el mismo sitio de reconocimiento que las proteínas HMGA1a, es decir, drogas que preferentemente se unen al surco estrecho del ADN en regiones ricas en adenina y timina. Para entender mejor el mecanismo por el cual estas proteínas y fármacos se unen al surco estrecho del ADN es necesario determinar la estructura tridimensional de sus complejos con ADN. Con ello, es posible proporcionar información valiosa para el estudio de las patologías relacionadas con la sobreexpresión de la HMGA1a y el diseño de nuevos tipos de agentes terapéuticos.