Study of digital signal processing tools to infer gene regulatory networks from microarrays

Abstract

[ANGLÈS] Since the mid-1990's, the field of genomic signal processing has exploded due to the development of DNA microarray technology, which made possible the measurement of mRNA expression of thousands of genes in parallel. Researchers had developed a vast body of knowledge in classification methods. The scientific community has developed a broad knowledge of the individual parts involved in the operation of a cell, but we still do not understand how these individual parts interact. For this reason a new type of analysis of the microarray data called Pathways analysis has been developed. This approach considers that genes work together in cascades and do not act for themselves in a biological system. The activity of the genes in a cell is controlled by the gene regulatory networks, which consist of the union and interconnection of the various pathways. This thesis is placed in the field of computer systems and signal processing applied to biology and aims to study and develop methods to infer the relationship of genes in a large-scale gene network topology where regulation is not known, and must be inferred from experimental data. First, we present a review and a comparison of the different methods in the state of the art that have tried to solve this challenge with different approaches: Gene networks based in co-expression, information-theoretic approach, bayesian networks, and finally the one based on differential equations. Secondly, we present an exhaustive study of two selected techniques, the Z-score and Zavlanos algorithms, in order to analyze their strengths and drawbacks. The chosen methods have been tested on two public datasets: the SOS pathway and a synthetic dataset simulated by computer. The proposed approach obtains good identification results, confirming the goodness of the approach. And finally, we present an analysis of the ability of the inferred network to predict the behavior of the system to an external perturbation. Also a new approach to boost the identification performance is presented. It is based on an ensemble decision paradigm. It is a preliminary idea but even though, we have found some promising results that demonstrate the potential of the approach.

[CASTELLÀ] Desde mediados de los noventa, el campo de la genómica fue revolucionado debido al desarrollo de la tecnología de los DNA microarrays, el cual hizo posible la medición de la expresión de mRNA de miles de genes en paralelo. Los investigadores han desarrollado un vasto conocimiento en los métodos de clasificación. Y aunque la comunidad científica tiene un amplio conocimiento de las distintas partes implicadas en el funcionamiento de una célula, todavía no han logrado entender cómo estas partes individuales interactúan. Por esta razón, un nuevo tipo de análisis de los datos de microarrays llamado análisis de rutas metabólicas se está desarrollando. Este enfoque considera que los genes trabajan conjuntamente y que no actúan por sí mismos en un sistema biológico. La actividad de los genes en una célula está controlada por las redes reguladoras de genes, que consisten en la unión y la interconexión de las diversas rutas metabólicas. Esta tesis se sitúa en el campo del procesamiento de señal aplicada a la biología y tiene como objetivo estudiar y desarrollar métodos para inferir la relación de los genes en una topología de genes a gran escala donde la regulación es desconocida, y debe ser inferida a partir de datos experimentales. En primer lugar, se presenta una revisión y una comparación de los diferentes métodos en el estado del arte, que han tratado de resolver este problema con diferentes enfoques: las redes de genes basadas en la co-expresión, la teoría de la información, las redes bayesianas, y finalmente uno basado en ecuaciones diferenciales. En segundo lugar, se presenta un estudio exhaustivo de las dos técnicas seleccionadas, los algoritmos Z-score y de Zavlanos, con el fin de analizar sus puntos fuertes y débiles. Los métodos elegidos han sido probados en dos conjuntos de datos públicos: el SOS pathway y un conjunto de datos sintéticos simulados por ordenador. El método propuesto permite obtener buenos resultados de identificación, lo que confirma la bondad del enfoque escogido. Y, por último, se presenta un análisis de la capacidad para predecir el comportamiento del sistema ante una perturbación externa de la red inferida. Además, se aplica un nuevo enfoque para mejorar la identificación. Está basado en un paradigma de decisión conjunta. Es una idea preliminar, pero a pesar de ello, se han encontrado algunos resultados prometedores que demuestran el potencial de este enfoque.

[CATALÀ] Des de mitjans dels anys noranta, el camp de la genòmica va ser revolucionat gràcies al desenvolupament de la tecnologia dels DNA microarrays, la qual va fer possible el mesurament de l'expressió de mRNA de milers de gens en paral·lel. Els investigadors han desenvolupat un vast coneixement en els mètodes de classificació i encara que la comunitat científica té un ampli coneixement de les diferents parts implicades en el funcionament d'una cèl·lula, encara no han aconseguit entendre com aquestes parts individuals interactuen. Per això, un nou tipus d'anàlisi de les dades de microarrays anomenat anàlisi de rutes metabòliques s'està desenvolupant. Aquesta tècnica considera que els gens treballen conjuntament i que no actuen per si mateixos a un sistema biològic. L'activitat dels gens en una cèl·lula està controlada per les xarxes reguladores de gens, que consisteixen en la unió i la interconnexió de les diverses rutes metabòliques. Aquesta tesi se situa en el camp de la processament del senyal aplicat a la biologia i té com a objectiu estudiar i desenvolupar mètodes per inferir la relació dels gens en una topologia de gens a gran escala on la regulació és desconeguda, i ha de ser inferida a partir de dades experimentals. En primer lloc, es presenta una revisió i una comparació dels diferents mètodes presents a l'estat de l'art, que han tractat de resoldre aquest problema amb diferents enfocaments: les xarxes de gens basats en la coexpressió, la teoria de la informació, les xarxes bayesianes, i finalment un basat en equacions diferencials. En segon lloc, es presenta un estudi exhaustiu de les dues tècniques seleccionades, els algoritmes Z-score i de Zavlanos, amb la finalitat d'analitzar els seus punts forts i febles. Els mètodes escollits han estat testats amb dos conjunts de dades públiques: el SOS Pathway i un conjunt de dades sintètiques simulades per ordinador. El mètode proposat permet obtindre bons resultats d'identificació, el que confirma la bondat de la tècnica escollida. I, finalment, es presenta una anàlisi de la capacitat de predir el comportament del sistema davant d'una pertorbació externa de la xarxa inferida. A més, es presenta una nova tècnica per millorar la identificació. Es basa en un paradigma de decisió conjunta. És una idea preliminar, però tot i així, s'han trobat alguns resultats prometedors que demostren el potencial de la idea.