Simulation of a calcium release unit in a cardiomyocite to study pulsus alternans

Abstract

In cardiac cells, the contraction is driven by the release of Ca2+ ions from the sarcoplasmic reticulum (SR). This happens across the cell in thousands of calcium release units (CaRU), which are sets of clusters of different proteins occupying a volume of about 1 ?m3 and that release the Ca2+ ions as a response to a signal (an action potential) through a positive-feedback process known as Calcium Induced Calcium Release (CICR). The objective of this project is to build a stochastic model of a CaRU to compute how the probability for a calcium spark to occur depends on a variety of biophysical parameters and then use this information in a simplified cardiac cell model to study the onset of pulsus alternans, characterized by a beat-to-beat alternation in the strength of the heart contraction; it is a condition linked with a higher risk of arrythmia, fibrillation and sudden death.

En las células cardíacas, la contracción se inicia mediante la liberación de iones de calcio del retículo sarcoplasmático (SR). Esto sucede a través de la célula en miles de unidades de liberación de calcio (Calcium Release Unit, CaRU), conjuntos de canales proteicos en un volumen aproximado de 1mcm3 que regulan el flujo de calcio a través de un proceso auto-retroalimentado conocido como liberación de calcio inducida por calcium (Calcium-induced calcium release, CICR). El objetivo de este trabajo es construir un modelo estocástico de una CaRU para estudiar cómo la probabilidad de tener una subida de los niveles de calcio depende de una variedad de parámetros biofísicos, y usar esta información en un modelo simplificado de una célula para estudiar la aparición de una condición conocida como pulsus alternans, caracterizada por una alternancia en la intensidad de la contracción de un pulso al siguiente, que se relaciona con un mayor riesgo de arrítmias, fibrilación y muerte súbita.

En les cèl.lules cardíaques, la contracció es produeix a través de l'alliberment d'ions de calci des del reticle sarcoplasmàtic (SR). Això succeeix a través de la cèl.lula en milers d'unitats d'alliberament de calci (Calcium Release Units, CaRU), conjunts de canals proteics en un volum aproximat d'1 mcm3 que regulen aquest alliberament com a resposta a un estímul en forma de potencial d'acció a través d'un procés auto-alimentat conegut com a alliberament de calci induït per calci (Calcium-induced calcium release, CICR). L'objectiu d'aquest treball és construir un model estocàstic d'una CaRU per estudiar com la probabilitat de produir-se un augment sobtat del calci depèn de diversos paràmetres biofísics, i utilitzar aquesta informació en un model simplificat de la cèl.lula per estudiar l'aparició de pulsus alternans, una condició caracteritzada per una alternància entre batecs en la intensitat de la contracció que es relaciona amb un major risc d'arrítmies, fibril.lacions i mort sobtada.