Investigating the structure and organization of a drug-target network

Abstract

Nowadays, drug discovery frequently relies on computer modeling techniques. Computer-aided drug discovery/design methods have played a major role in the development of therapeutically important small molecules for over three decades. Due to the exponential growth of molecular data and fast advancement in technologies, the efforts of drug discovery have been tremendously amplified. The mode of action of a drug on its targets can often be classified as being positive (activator, potentiator, agonist, etc.) or negative (inhibitor, blocker, antagonist, etc.). The aim of this thesis is to contribute to the field of "network pharmacology" by introducing the idea of signed drug-target network and investigating its properties. The signed edges of a drug-target network can be used to explore in a systematic way the combined mechanisms of action of multiple drugs on the ensemble of common targets. In this thesis it is shown that for the signed human drugtarget network the majority of drug pairs tend to have synergistic effects on the common targets, i.e., drug pairs tend to have modes of action with the same sign on most of the shared targets, especially for the principal pharmacological targets of a drug. Methods are proposed to compute this synergism, as well as to estimate the influence of the drugs on the side effect of another drug.

Hoy en día, el descubrimiento de fármacos se basa mayoritariamente en técnicas de simulación por ordenador. Los procesos para el descubrimiento/diseño de fármacos a través del diseño asistido por ordenador ha jugado un papel fundamental en el desarrollo de pequeñas moléculas terapéuticas durante las últimas tres décadas. A causa del crecimiento exponencial de la cantidad de datos moleculares y del rápido avance de las tecnologías, las oportunidades para el descubrimiento de fármacos han crecido considerablemente. El modo de acción de un fármaco sobre su objetivo puede ser normalmente clasificado como positivo (activador, potenciador, agonista, etc.) o negativo (inhibidor, bloqueador, antagonista, etc.). El objetivo de esta tesis es contribuir en el campo de la “network pharmacology” a través de la creación de una red fármaco-objetivo y la investigación de sus propiedades. Las aristas con signo de una red fármaco-objetivo pueden ser útiles para explorar de un modo sistemático los mecanismos de acción combinados de múltiples fármacos en el conjunto de objetivos comunes. En esta tesis se muestra que para una red fármaco-objetivo humana la mayoría de pares de fármacos tienden a tener efectos sinérgicos en los objetivos comunes, es decir, los pares de fármacos tienden a tener modos de acción con el mismo signo en la mayoría de los objetivos compartidos, especialmente para los objetivos principales farmacológicos de un fármaco. Se proponen algunos métodos para calcular esta sinergia, así como para estimar la influencia de los fármacos en los efectos secundarios de otro fármaco.

Avui en dia, el descobriment de medicaments es basa majoritàriament en tècniques de simulació per ordinador. Els processos pel descobriment/disseny de medicaments a través del disseny assistit per ordinador ha jugat un paper fonamental en el desenvolupament de petites mol·lècules terapèutiques durant les últimes tres dècades. A causa del creixement exponencial de la quantitat de dades mol·leculars i del ràpid avenç de les tecnologies, les oportunitats per al descobriment de medicaments ha crescut considerablement. El mode d’acció d’un medicament sobre el seu objectiu pot ser normalment classificat como a positiu (activador, potenciador, agonista, etc.) o negatiu (inhibidor, bloquejador, antagonista, etc.). L’objectiu d’aquesta tesis és contribuïr en el camp de la “network pharmacology” a través de la creació d’una xarxa medicament-objectiu i la investigació de les seves propietats. Les arestes amb signe d’una xarxa medicament-objectiu poden ser útils per explorar d’una manera sistemàtica els mecanismes d’acció combinats de múltiples medicaments en el conjunt d’objectius comuns. En aquesta tesi es mostra que per a una xarxa medicament-objectiu humana la majoria de parells de medicaments tendeixen a tenir efectes sinèrgics en els objectius comuns, és a dir, els parells de medicaments tendeixen a tenir modes d’acció amb el mateix signe en la majoria dels objectius compartits, especialment pels objectius principals farmacològics d’un medicament. Es proposen alguns mètodes per calcular aquesta sinergia, així com per estimar la influencia dels medicaments en els efectes secundaris d’un altre medicament.